發(fā)布日期：2017-05-08

帕金森疾病是繼癡呆癥后的第二大常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，其在全球大約會(huì)影響到1000多萬(wàn)人的健康，僅在澳大利亞就有超過(guò)7萬(wàn)人患有帕金森疾病，每340人就有1人患病。帕金森疾病主要影響著55歲以上的成年人，大約20%的人會(huì)在50歲以下被診斷為帕金森疾病，而10%的人群則會(huì)在40歲以下被診斷為該病。

據(jù)估計(jì)，每年澳大利亞在帕金森疾病的治療上會(huì)花費(fèi)大約1.1億澳元，大約是2005年疾病開支的兩倍，而且研究者推測(cè)截止到2030年帕金森疾病的流行率也會(huì)翻倍，因此尋找可靠地療法是有效預(yù)防并且遏制帕金森疾病的關(guān)鍵。

2017年是帕金森疾病被發(fā)現(xiàn)的第200年，200年前（1817年）研究者James Parkinson首次在醫(yī)學(xué)上對(duì)帕金森疾病進(jìn)行了描述；帕金森疾病的治療處于一種激進(jìn)的狀態(tài)，研究者研究者James Parkinson提倡放血治療或者從頸部放血來(lái)治療該病，隨后應(yīng)用能夠誘發(fā)皮膚起泡的物質(zhì)，并且將小塊的軟木植入到水泡中來(lái)誘導(dǎo)膿腫液釋放，從那時(shí)開始，研究人員在治療帕金森疾病的療法上就開始了慢慢的探索之路了。

早期療法

帕金森發(fā)病的機(jī)制就是缺少一種能夠產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞，正常情況下大腦黑質(zhì)中存在很多能夠產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞；從19世紀(jì)晚期和20世紀(jì)早期開始，研究人員就對(duì)大腦中的黑質(zhì)進(jìn)行了深入的研究。直到20世紀(jì)60年代研究人員發(fā)現(xiàn)多巴胺的關(guān)鍵角色，帕金森疾病的藥物療法才取得了明顯的進(jìn)展。

此前研究人員開發(fā)出治療帕金森疾病的療法（放血療法），19世紀(jì)末來(lái)自法國(guó)的神經(jīng)生物學(xué)家Jean-Martin Charcot提出了一些方法，其中包括休息、減少壓力水平，以及通過(guò)搖搖椅來(lái)有節(jié)奏地減震。同時(shí)研究者Charcot還試驗(yàn)了俄羅斯滑輪，并且利用這種系統(tǒng)將患者懸掛在半空中來(lái)牽拉脊髓，盡管這種方法在患者機(jī)體的僵硬程度上得到了一些改善，但由于患者機(jī)體產(chǎn)生的壓力和副作用表現(xiàn)，因此這些方法往往很快就被拋棄了。

19世紀(jì)60年代研究者Charcot和其學(xué)生Ordenstein提出的首個(gè)藥物療法也僅對(duì)患者表現(xiàn)出了適度的益處，這些藥物包括莨菪堿（hyoscyamine）以及來(lái)自植物顛茄的其它成分。研究人員之所以對(duì)這些物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)，因?yàn)樗麄冏⒁獾?，帕金森患者通常都?huì)流口水，而這些藥物制劑能夠促使機(jī)體唾液干涸，同時(shí)其還能夠輕微改善患者個(gè)體的運(yùn)動(dòng)癥狀，比如戰(zhàn)栗、肌肉僵硬以及運(yùn)動(dòng)遲緩。

研究人員并不能夠完全理解這些藥物制劑的作用功效，如今他們能夠通過(guò)方法來(lái)有效阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的受體，乙酰膽堿能夠平衡機(jī)體中的多巴胺（類似于蹺蹺板的功能），降低乙酰膽堿過(guò)量的活性就能夠幫助增加機(jī)體中多巴胺的水平。目前，莨菪堿和其它抗膽堿藥物是下個(gè)100年里維持帕金森患者治療的主要療法。

帕金森疾病其它的早期藥物療法包括麥角衍生物，麥角是一種能夠影響黑麥的真菌，如今研究者清楚麥角衍生物能夠模擬大腦中多巴胺的效應(yīng)，而且很多現(xiàn)代的模擬多巴胺的帕金森疾病藥物都是基于這種藥物開發(fā)的。

金標(biāo)準(zhǔn)

20世紀(jì)50年代的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)為帕金森疾病的療法帶來(lái)了革命性的變革，研究者當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)多巴胺主要位于大腦中的紋狀體結(jié)構(gòu)中，這片區(qū)域能夠通過(guò)一段較長(zhǎng)的神經(jīng)細(xì)胞同大腦黑質(zhì)想聯(lián)系，同時(shí)釋放多巴胺進(jìn)入到紋狀體結(jié)構(gòu)中。20世紀(jì)60年代，研究者Herbert Ehringer和Oleh Hornykiewicz通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺在患帕金森疾病的患者大腦中是處于缺失（剔除）狀態(tài)的。

多巴胺自身并不能跨越血腦屏障（血腦屏障能夠阻斷病原體和其它大分子通過(guò)血液進(jìn)入大腦），這也就意味著，多巴胺并不能作為一種藥物療法，因?yàn)槠洳⒉荒苓M(jìn)入到大腦中。1961年，藥物左旋多巴 ( Levodopa )在首個(gè)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了一定的有益效應(yīng)，左旋多巴是一種多巴胺前體物質(zhì)，其能夠被運(yùn)輸跨越血腦屏障進(jìn)入大腦并且轉(zhuǎn)化為多巴胺，研究者發(fā)現(xiàn)，左旋多巴能夠明顯改善大部分帕金森患者運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的功能，在早期帕金森疾病患者中，其還會(huì)促進(jìn)患者正常運(yùn)動(dòng)。

如今，藥物左旋多巴依然是一種最有效且廣泛治療帕金森疾病的藥物，其通常會(huì)同一些酶類抑制劑進(jìn)行偶聯(lián)使用，比如卡比多巴，卡比多巴能夠在進(jìn)入大腦之前阻斷左旋多巴的破碎，從而就能夠促進(jìn)更多的左旋多巴進(jìn)入大腦，當(dāng)然這也相應(yīng)地增加了多巴胺的產(chǎn)生水平。但不幸的是，隨著多巴胺神經(jīng)元在帕金森患者大腦中持續(xù)死亡，左旋多巴的作用效力越來(lái)越低，這就需要增加藥物劑量，而延長(zhǎng)藥物的使用則會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)明顯的副作用，其中就包括嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙、劑末效應(yīng)(Wearing-off)，患者的機(jī)體也會(huì)變得僵硬以及運(yùn)動(dòng)遲緩。

劑末效應(yīng)可以通過(guò)緩慢釋放左旋多巴-卡比多巴來(lái)解決，比如息寧控釋片（Sinemet-CR）療法，其能夠保證長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物，從而就能夠使得患者機(jī)體血液中的左旋多巴維持在一個(gè)穩(wěn)定的水平下，但由于藥物的緩慢釋放，息寧控釋片的效益或許可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能夠出現(xiàn)。

2015年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種名為Rytary的藥物，該藥物結(jié)合了快速釋放以及長(zhǎng)效釋放的左旋多巴小珠，從而就解決了上述問(wèn)題；然而目前該藥物尚未在澳大利亞批準(zhǔn)；對(duì)于進(jìn)行性的帕金森疾病而言，左旋多巴結(jié)合卡比多巴（Duodopa）的腸道緩慢釋放凝膠形式或許可以通過(guò)一種外科植入的一種小管直接被放置到小腸中，目前Duodopa于2008年被澳洲藥物管理局批準(zhǔn)，2011年進(jìn)入到澳洲藥物福利計(jì)劃中。

然而，這種療法僅適用于一部分進(jìn)行性的帕金森患者的治療，同時(shí)外科植入小管也會(huì)給患者帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)，比如感染和出血等，同時(shí)隨著時(shí)間延續(xù)還會(huì)引發(fā)一些潛在的堵塞和小管移動(dòng)等。

其它療法

除了藥物左旋多巴外，目前治療帕金森疾病還有其它的藥物療法選擇（盡管并沒(méi)有一種療法能夠徹底阻斷帕金森疾病的進(jìn)展）。某些帕金森患者會(huì)持續(xù)對(duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)，但患者卻會(huì)經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)障礙或藥物的劑末效應(yīng)，這時(shí)候外科手術(shù)就派上用場(chǎng)了。最常見(jiàn)的就是腦深層刺激手術(shù)（deep brain stimulation，DBS），其類似于心臟起搏器一樣會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的電刺激脈沖，通常能夠被傳遞到大腦的特定區(qū)域中，2001年該療法就在澳大利亞獲得了批準(zhǔn)用于治療帕金森疾病。

深部腦刺激會(huì)明顯改善大部分患者的多種運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)，在接受治療后通常有30%至50%的患者會(huì)降低日常的藥物使用劑量。然而深部腦刺激并不推薦給所有的帕金森患者，而且患者在進(jìn)行該療法之前必須滿足一組嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)要求，在一小部分病例中，外科手術(shù)通常會(huì)引發(fā)患者出現(xiàn)一些并發(fā)癥，比如抽搐、流血或感染等。

如何預(yù)防疾病進(jìn)展？

目前針對(duì)帕金森的所有治療方法都重點(diǎn)關(guān)注患者的癥狀，就好像帕金森疾病發(fā)現(xiàn)者James Parkinson一樣，他的終極目標(biāo)就是開發(fā)出一種能夠修飾疾病進(jìn)展的療法。當(dāng)前一系列潛在的療法正在開發(fā)之中，這些療法都是基于減少患者大腦炎癥以及預(yù)防多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞死亡為基礎(chǔ)而開發(fā)的，其目的就是預(yù)防患者大腦中α突觸核蛋白發(fā)生集聚，其在細(xì)胞中集聚會(huì)形成名為路易氏小體（Lewy bodies）的毒性結(jié)構(gòu)。

其它療法的目的則是想提供一種能夠幫助刺激細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及愈合的物質(zhì)，同時(shí)研究人員也希望能夠開發(fā)出保護(hù)多巴胺神經(jīng)元功能的藥物制劑。當(dāng)然目前只有時(shí)間能夠證明是否其中一種療法能夠?qū)ε两鹕膊∵M(jìn)行修飾，但從帕金森疾病被發(fā)現(xiàn)至今200年，未來(lái)研究者們對(duì)該疾病療法的開發(fā)充滿了信心和動(dòng)力。

參考資料

【1】Statistics on Parkinson's

【2】What is Parkinson’s

【3】Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations， 2005 through 2030

【4】The History of Parkinson's Disease： Early Clinical Descriptions and Neurological Therapies

Cold Spring Harb Perspect Med    doi： 10.1101/cshperspect.a008862

【5】An Essay on the Shaking Palsy

【6】Substantia nigra and Parkinson's disease： a brief history of their long and intimate relationship.

Can J Neurol Sci

【7】Four pioneers of L-dopa treatment： Arvid Carlsson， Oleh Hornykiewicz， George Cotzias， and Melvin Yahr.

Mov Disord    doi： 10.1002/mds.26120

【8】Sinemet CR sustained-release tablets

【9】From blood letting to brain stimulation： 200 years of Parkinson’s disease treatment

來(lái)源：生物谷（微信號(hào)：BIOONNEWS）